ESTUDOS DE DOCKING MOLECULAR PARA COMPREENSÃO DO MECANISMO DE AÇÃO ANTIPARKINSON DA APOCININA E DIAPOCININA

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo de evolução crônica e progressiva que se caracteriza por sinais clínicos e sintomas relacionados a desordens motoras, como tremores, bradicinesia, rigidez muscular, e sintomas não-motorizados. As características patológicas da DP estão associadas ao esgotamento de dopamina no corpo estriado causada pela degeneração dos neurônios dopaminérgicos, aliado ao aparecimento de corpos de Lewis citoplasmáticos, constituídos principalmente pelas proteínas alfa-sinucleína, ubiquitina e sinfilina-1. Neste cenário, pouco se sabe sobre o mecanismo que contribui para a agregação de alfa-sinucleína e sua maior toxicidade para o neurônio dopaminérgico. Compostos que possam atuar como inibidores da formação de corpos de Lewis, através da modulação da alfa-sinucleína, se apresentam como promissores para o desenvolvimento de agentes terapêuticos novos. A apocinina (1-(4-hidroxi-3-metoxifenil) etanone) e a seu dímero, a diapocinina, são compostos com ação antiparkinsoniana potencial e são objetos de estudo em área de planejamento e desenvolvimento de novos fármacos. Nesta área, os estudos de modelagem e docking molecular são procedimentos computacionais utilizados para a compreensão das interações moleculares entre ligante e os resíduos de aminoácidos do sítio ativo de enzimas. No caso estudado, as proteínas envolvidas na modulação são a NADPH oxidase 1 (NOX-1) e a própria agregação da alfa-sinucleína. Este estudo visou à investigação da interação entre os compostos apocinina e diapocinina com a enzima NADPH oxidase - 1 e também com a alfa-sinucleína, com o uso de softwares de docking molecular, para fins de comparação e sugestão de qual é o alvo para ação destes compostos. Estes modelos forneceram informações importantes para a compreensão do mecanismo de ação antiparkinsoniana. Neste estudo, a partir dos estudos de acoplamento de apocinina e diapocinina com as proteínas verificou-se que as moléculas não apresentaram interação com os sítios ativos da alfa-sinucleína em todas as abordagens ensaiadas de variação do tamanho do sítio ativo. Para a análise de interações das moléculas com a NOX-1 foram observadas interações com o sítio ativo o que sugere que esta proteína estar evolvida em sua atividade antiparkinsoniana. A apocinina apresentou ligação em região molecular dos resíduos de aminoácidos (VAL-365 e ARG-368) mais próxima aos aminoácidos SER-348 e SER-370 em comparação a diapocinina. Este dado sugere que a apocinina pode apresentar melhor atividade de inibição da NOX-1 em relação ao seu dímero diapocinina. Este trabalho sugere que os modelos teóricos de interação entre compostos bioativos com atividade antiparkinsoniana potencial podem estar exercendo sua atividade na enzima NOX-1 (subunidade p47phox forma autoinibida) e não inibindo a alfa-sinucleína. Os modelos sugerem ainda que a diapocinina apresenta interação com o sítio ativo em resíduos de aminoácidos diferentes da apocinina e, também, que a apocinina interage em região molecular de maior proximidade a aminoácidos essenciais do sítio ativo. Este fato pode indicar uma maior atividade de inibição desta enzima pela apocinina.