Derivados de Selênio Como Moduladores do Sert de Drosophila Melanogaster: Interações Moleculares e Estabilidade Conformacional

Resumo

O transportador de serotonina (SERT) é uma proteína de membrana responsável pela recaptação de serotonina na fenda sináptica, desempenhando papel essencial na regulação da neurotransmissão e sendo alvo de fármacos antidepressivos, como a fluoxetina, um agente de ação multialvo que interage não apenas com o SERT, mas também com transportadores de norepinefrina (NET) e dopamina (DAT), podendo estar associado a efeitos adversos relevantes, incluindo distúrbios gastrointestinais, alterações do ciclo circadiano, disfunções sexuais e, em tratamentos crônicos, até comprometimentos cognitivos. Nesse contexto, a identificação de moléculas com maior seletividade farmacológica para o SERT e com perfil reduzido de efeitos adversos revela-se particularmente relevante para o avanço de novas estratégias terapêuticas. Nessa perspectiva, compostos derivados de selênio despontam como candidatos promissores, uma vez que apresentam propriedades neuroprotetoras e efeitos antidepressivos já descritos, sugerindo um potencial papel modulador sobre o metabolismo serotoninérgico. Este estudo investigou, por meio de análises computacionais, a interação de derivados de selênio com o SERT de Drosophila melanogaster, visando investigar o comportamento químico de ligação entre os complexos formados. As estruturas químicas da serotonina, fluoxetina e dos derivados de selênio, ebselen (EbSe), difenil dissileneto (PhSe)₂, p-cloro-difenil-dissileneto (p-ClPhSe)₂ e m-trifluormetil-difenil-dissileneto (m-CF₃-PhSe)₂, foram otimizadas por método semi-empírico PM6 através de cálculos de teoria funcional da densidade (DFT) via software ORCA v5.0.3. O modelo tridimensional do SERT foi construído a partir da sequência de aminoácidos FASTA obtida via National Center for Biotechnology Information (NCBI), seguido de modelagem via SWISS-MODEL/AlphaFold AI webserver. A identificação de cavidades de maior reatividade da SERT foi realizada no CavityPlus webserver. Após isso, foi conduzido teste de ancoragem molecular (molecular docking), utilizando o software AutoDock 4 e Vina 1.2.3 As coordenadas obtidas a partir dos estudos de ancoragem molecular foram utilizadas como ponto de partida para as simulações de dinâmica molecular realizadas no pacote GROMACS, empregando o campo de força AMBER99. A topologia da proteína foi gerada pelo servidor PRODRG, enquanto a solvatação foi modelada pelo sistema TIP3P, em meio contendo 0,15 M de NaCl, sob condições de equilíbrio NVT e NPT. As simulações foram conduzidas a 298 K e 1,0 bar, com duração de 50 nanossegundos, sendo então calculados os valores de desvio quadrático médio (RMSD), expressos em angstrons (Å). Após a obtenção da estrutura co-cristalizada do SERT de Drosophila melanogaster, procedeu-se à análise dos sítios de maior reatividade, sendo identificadas 15 cavidades com potencial de interação. Dentre elas, a cavidade 3 (CAV3) apresentou um DrugScore de 1198, evidenciando elevada drogabilidade e configurando-se como o sítio mais promissor para a interação com ligantes. Os estudos de ancoragem molecular revelaram as seguintes energias de ligação (ΔG, kcal/mol) para o CAV3: serotonina (−6,1), fluoxetina (−7,8), EbSe (−7,0), (PhSe)₂ (−7,2), (p-ClPhSe)₂ (−9,0) e (m-CF₃-PhSe)₂ (−9,6). Esses resultados indicam que a presença de substituintes halogênicos, como Cl e F, favorece uma maior afinidade de ligação, superando inclusive a observada para os complexos de referência SERT-serotonina e SERT-fluoxetina. A análise detalhada das interações revelou que os derivados (p-ClPhSe)₂ e (m-CF₃-PhSe)₂ estabelecem contatos diretos com resíduos-chave, tais como ASP93, PHE327, TRP98 e MET167, amplamente reconhecidos como determinantes no processo de reconhecimento e estabilização do ligante no SERT. As simulações de dinâmica molecular corroboraram esses achados, demonstrando maior estabilidade estrutural para os complexos (m-CF₃-PhSe)₂ (4,42 Å), EbSe (4,32 Å) e (PhSe)₂ (4,31 Å), em comparação à fluoxetina (4,98 Å) e à serotonina (5,37 Å). Esses resultados reforçam o potencial farmacológico dos compostos investigados como inibidores de SERT, mesmo em modelos invertebrados como Drosophila melanogaster. Em especial, destacam-se os derivados de selênio funcionalizados com grupos trifluorometil (CF₃), os quais se mostraram capazes de potencializar a afinidade de ligação com o SERT e, ao mesmo tempo, conferir maior estabilidade estrutural ao complexo no sítio ativo. Em conjunto, tais evidências indicam que o modelo de Drosophila melanogaster preserva características funcionais relevantes do SERT, configurando-se como uma ferramenta biológica valiosa para a triagem e validação inicial de derivados organosselenados com atividade sobre o metabolismo serotoninérgico. Ainda assim, reforça-se a necessidade de estudos experimentais adicionais que possam confirmar, em sistemas biológicos, os efeitos previstos nas análises in silico.