Compostos orgânicos de selênio e telúrio modulam o stress oxidativo por diferentes mecanismos em Caenorhabditis elegans

Resumo

Compostos orgânicos de selênio e telúrio são alvos de pesquisa, uma vez que tais elementos podem conferir capacidade sequestradora de espécies reativas de oxigênio (ERO) às estruturas que os contém. As ERO desempenham papel em diversas patologias, logo novas moléculas que ajam como antioxidantes são promissores alvos de pesquisa. Antioxidantes podem agir diretamente captando ERO ou modulando vias de detoxificação e ativando fatores de transcrição como o FOXO ou NRF2. Além disso, os lipídeos podem ter papel central em patologias associados às ERO, regulando também a reprodução e a longevidade dos organismos. Nosso trabalho investigou como duas arilcalcogeno-cloroquinolinas, de selênio ou telúrio homólogas, agiriam sobre os níveis enzimáticos antioxidantes através de importantes vias de sinalização: FOXO/DAF-16 e NRF2/SKN-1, ou por modular o metabolismo lipídico em C. elegans, um nematóide amplamente utilizado como modelo animal alternativo. Os animais foram expostos por 30 minutos aos compostos e então mantidos em meio NGM até que os ensaios de sobrevivência, reprodução e fluorescência fossem realizados. As enzimas antioxidantes foram medidos em transgênicos com proteína verde fluorescente (GFP) acoplada à superóxido dismutase (SOD-3), catalase (CTL-1,2,3) e glutationa s-transferase (GST-4). Nocautes para daf-16 e skn-1 foram utilizados para averiguar seu papel no efeito dos compostos. Foi usado o probe fluorescente Nile Red para medir a gordura corporal dos animais. Em nematóides expostos a paraquat, um gerador de superóxido, houve mortalidade de ~50% da população. A administração subsequente de 10µM do composto de selênio ou 1µM do de telúrio reduziu em ~25% a mortalidade induzida por paraquat. Vermes expostos ao paraquat demonstraram níveis elevados de SOD-3, CTL-1,2,3 e GST-4. A administração subsequente dos compostos elevou ainda mais os níveis de SOD-3 e GST-4, enquanto os níveis de CTL-1,2,3 foram reduzidos a níveis de controle. Em animais nocaute para skn-1 e daf-16 foram verificadas reduzidas ou nenhuma reversão da mortalidade. A exposição aos compostos reduziu em ~20% a prole gerada e ~50% da gordura corporal dos vermes. Considerando que maiores quantidades de enzimas antioxidantes podem aumentar a resistência ao stress oxidativo, maiores níveis de SOD-3 e GST-4 podem explicar, em parte, a redução na mortalidade, porém a redução em CTL-1,2,3 ainda será estudada. Sabe-se que DAF-16 pode transcrever SOD-3 e CTL-2 e que SKN-1 pode induzir a expressão de GST-4, dando indícios de por quê o efeito não foi verificado em nocautes daf-16 e skn-1. O metabolismo lipídico, reprodução, longevidade e o estado redox dos organismos estão relacionados em mecanismos ainda discutido, mas menor massa lipídica pode ser acompanhada de baixa reprodução e maior longevidade através de DAF-16, que é capaz de induzir oxidação lipídica e aumentar a longevidade. A influência dos compostos sobre a longevidade de C. elegans é um futuro alvo de estudo do nosso grupo.