ENVOLVIMENTO DA VIA DA QUINURENINA NA ENCEFALOMIELITE AUTOIMUNE EXPERIMENTAL EM CAMUNDONGOS (Anais do Salão Inovação, Ensino, Pesquisa e Extensão, 2020)
A Esclerose múltipla (MS) é uma doença autoimune e inflamatória, responsável por danificar a bainha de mielina dos neurônios causando danos severos ao sistema nervoso central. Sua etiologia é complexa e multifatorial. Em roedores, a encefalomielite autoimune experimental (EAE) é um modelo em que a inflamação acarreta em eventos desmielinizantes, que se assemelham aos mecanismos da MS em humanos. A via da quinurerina (KP) é a principal via de catabolismo do aminoácido essencial triptofano (TRP), sendo responsável pela regulação da produção de agentes neuroprotetores e neurotóxicos, cujo desequilíbrio está intimamente ligado ao desenvolvimento de doenças que afetam o sistema nervoso central, como a depressão, a Doença de Alzheimer e a esquizofrenia. O primeiro passo da ativação da via é regulado pela enzima limitante indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO), que catalisa a oxidação do TRP em quinurenina (KYN). No entanto, a implicação da KP na patogenia da EAE não está totalmente elucidada. O objetivo do presente estudo foi investigar o envolvimento da KP em um modelo de EAE em camundongos. O modelo de EAE foi induzido em camundongos fêmeas da linhagem C57BL/6, através da administração subcutânea (s.c.) de 200 µg da glicoproteína dos oligodendrócitos de mielina (MOG35-55) juntamente com 500 µg (s.c.) do extrato de Mycobacterium tuberculosis e de 300 ng de toxina Pertussis. A fim de identificar o papel da KP, foi administrado por via oral 200mg/kg do inibidor da IDO (INCB024360) durante 25 dias. Ao fim do tratamento, os animais foram submetidos a eutanásia e tiveram o córtex pré-frontal, o hipocampo e a medula espinal removidos para análises bioquímicas. Foram mensuradas as atividades das enzimas da KP: IDO, quinurenina monooxigenase (KMO) do braço neurotóxico e a quinurenina aminotransferase (KAT) que pertence ao braço neuroprotetor desta via. Além disso, foram avaliados os níveis de TRP e dos metabólitos KYN e ácido quinolinico (QUIN). Os resultados do presente estudo mostraram uma diminuição expressiva do peso corporal nos animais EAE-tratados, sendo que o tratamento com o inibidor da IDO atenuou esta perda. Quanto a análise da atividade das enzimas da via, foi possível observar um aumento significativo nas enzimas IDO e KMO no modelo EAE, resultados que foram revertidos pelo uso do inibidor. Adicionalmente, a administração do inibidor preveniu a alteração dos níveis de TRP, KYN e QUIN induzida por EAE. No que se refere a atividade da KAT, não foram observadas modificações significativas por nenhum dos tratamentos. Em conclusão, os resultados do presente estudo proveram novas evidências associando a ativação da IDO e do braço neurotóxico da KP aos mecanismos patogênicos da EAE induzida por MOG em camundongos. Portanto, nós indicamos a KP como um possível alvo terapêutico para doenças neurológicas autoimunes, como a MS.