ANÁLISE DE SIMILARIDADE ESTRUTURAL NA PESQUISA DE COMPOSTOS INIBIDORES DE QUINASE ANTITUMORAL POTENCIAL

Resumo

Introdução: A proteína quinase N do tipo 2 (PRK2/PKN2) é uma enzima responsável por exercer a organização do citoesqueleto, a mobilidade e ciclo de vida celular. Sua desregulação é relacionada a tumores de próstata, de mama e a sobrevivência destas células. Sua inibição por compostos e novos fármacos antitumorais pode ser alternativa viável para o surgimento de novos tratamentos. A similaridade molecular é ferramenta chave na descoberta de compostos bioativos, uma vez que moléculas estruturalmente semelhantes frequentemente têm propriedades semelhantes. A avaliação da similaridade 2D e 3D entre pequenas moléculas têm sido altamente eficaz na descoberta e no desenvolvimento de substâncias bioativas. Objetivo: Este estudo teve o objetivo de aplicar a análise de similaridade estrutural da molécula bioativa inibidora da PKN2 em bancos de dados e a predição da atividade biológica e toxicidade destas. Materiais e métodos: A estrutura do inibidor da PKN2 pirazolo[1,5-a]piridina foi obtida via smiles e inserido no website Swiss Similarity (http://www.swissSimilarity.ch), classe de compostos comercial e uso de bibliotecas Zinc-drug like e método electroshape (3D) e combined (2 e 3D). Os compostos com similaridade acima de 0,8 foram submetidos a predição de atividade biológica com o website Similaridade de Conjuntos Moleculares (SEA Search, http://sea.bkslab.org). Também foi feito cálculos de propriedades físico-químicas de farmacocinética e farmacodinâmica para assim verificar sua atividade utilizando o website Swiss ADME (http://www.swissadme.ch) e target prediction. Os compostos com atividade promissora foram submetidos a predição de toxicidade com o Osiris Property Explorer (mutagenicidade, carcinogenicidade, efeito irritante e sobre o sistema reprodutor). Resultados e Discussão: Na busca de similaridade, utilizando o filtro de score mínimo 0.930 na função ZINC drug-like e electroshape, foram encontradas 38 moléculas, sendo que destas 22 estavam dentro do intervalo de predição de atividade para quinases, sem no entanto, sem alcançar a PNK2. A avaliação das propriedades físico-químicas que interferem na farmacocinética permitiu prever características não apropriadas e possivelmente mutagênicas. Entre estas moléculas, foi observado a presença de um composto patenteado como antitumoral. Esta molécula não foi avaliada ainda como para a PKN2 o que pode sugerir um novo mecanismo de ação para esta. Para a função combined 2 e 3D foram registrados 400 compostos de similaridade, sendo que 85 destes foram aprovados em predição de toxicidade com o software Osiris. Entre estas substâncias, 5 apresentaram proposta de interação com a PKN2. A avaliação das propriedades físico-químicas permitiu selecionar 2 compostos promissores candidatos a atuarem na proteína PNK2. A avaliação de potencial atividade biológica com o emprego do software Swiss target prediction não permitiu a identificação de ação na PNK2 em nenhum composto proposto nas análises de similaridade. Conclusão: A similaridade estrutural permitiu a identificação em bancos de dados e o estudo de moléculas com provável ação antitumoral e com efeitos tóxicos reduzidos e melhores propriedades físico-químicas. Foi possível visualizar, durante as predições de alvos biológicos e de toxicidade, que encontrar um bom candidato para fármaco que atue na PKN2 é uma tarefa complexa que demandará tempo de análise dos resultados obtidos. Estes estudos demonstram o potencial para realização de pesquisas futuras promissoras para o desenvolvimento de antitumorais novos.