MODELO FARMACOCINÉTICO BASEADO NA FISIOLOGIA (PBPK) PARA AVALIAR A INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA ENTRE A BUPROPIONA CO-ADMINISTRADA COM RIFAMPICINA

  • Alcides Parisotto
  • Fernando Carreño
  • Ana Funguetto
  • Camila de Oliveira Pacheco
  • Sandra Elisa Haas
Rótulo PBPK, Bupropiona, Rifampicina, DDI, Interação, medicamentosa, Farmacometria, Farmacologia, Tuberculose

Resumo

O citocromo P450 (CYP) 2B6 (CYP2B6) é uma enzima hepática polimórfica responsável pelo metabolismo do antidepressivo cloridrato bupropiona (BUP). A rifampicina (RIF) é um antibiótico utilizado na terapia da tuberculose (TB), por ser um potente indutor de enzimas da CYP em especial da CYP2B6, está relacionado a interações medicamentosas com a substratos desta enzima. O objetivo desse trabalho foi desenvolver um modelo farmacocinético baseado na fisiologia (PBPK) para a Bupropiona e caracterizar o impacto da utilização de BUP e RIF em pacientes com TB. Foi otimizado um modelo PBPK para adultos utilizando o software PK-SimⓇ para a BUP utilizando dados publicados na literatura. O modelo estrutural utilizado incorporou lipofilicidade (LogP: 3,28), ligação às proteínas plasmáticas (fu: 0,16) e metabolismo enzimático: CYP2B6. O modelo desenvolvido foi incorporado a um modelo já publicado para RIF afim de investigar a potencial da interação medicamentosa utilizando a constante de inibição (Ki) publicada por Faucette e colaboradores (2004). Foi relatada na literatura a diminuição da concentração séricas da albumina em pacientes com TB, essa alteração foi adicionada ao modelo para diferenciar a população saudável e com TB. Houve uma boa correspondência entre os dados previstos e observados em indivíduos saudáveis para a BUP e RIF, onde os parâmetros de entrada puderam descrever a fase de distribuição (Vd observado de 19 ± 1 L/kg e previsto de 19 L/kg) e eliminação (Clearance observado de 133 ± 28 L/h e previsto de 134 L/h) para a BUP e os valores preditos para RIF de área sob a curva 84,8 ng*h/mL, Cmáx 14 ng/mL e Tmáx 2,2 h em comparação com os dados observados de área sob a curva 97,7 ng*h/mL, Cmáx 15,3 ng/mL e Tmáx 2h ficaram dentro de um erro-previsto. No que diz respeito a utilização de ambos os fármacos concomitantemente, o modelo desenvolvido foi capaz de prever principalmente o clearance elevado da BUP em relação aos valores encontrados sem a RIF (de 134 L/h para 517 L/h) e consequentemente a diminuição de parâmetros como a área sob a curva (de 1120 ng*h/mL para 287.4 ng*h/mL). O modelo PBPK foi capaz de caracterizar a farmacocinetica da Bupropiona e Rifampicina em pacientes saudáveis e prever sua interação medicamentosa quando administrados concomitantemente. Agradecimento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Palavras-chave: PBPK, Bupropiona, Rifampicina, DDI, Interação medicamentosa, Farmacometria, Farmacologia, Tuberculose

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Publicado
2020-11-20
Como Citar
PARISOTTO, A.; CARREÑO, F.; FUNGUETTO, A.; DE OLIVEIRA PACHECO, C.; ELISA HAAS, S. MODELO FARMACOCINÉTICO BASEADO NA FISIOLOGIA (PBPK) PARA AVALIAR A INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA ENTRE A BUPROPIONA CO-ADMINISTRADA COM RIFAMPICINA. Anais do Salão Internacional de Ensino, Pesquisa e Extensão, v. 12, n. 2, 20 nov. 2020.